USP<645>

Imagen del estándar de la industria usp 645Esta norma se aplica a la conductividad eléctrica, uno de los cuatro atributos críticos de calidad del agua definidos por la Convención Farmacopea de los Estados Unidos (USP) para el agua purificada (AP) y el agua para inyección (API).

Algunos gases, en especial el CO2, se disuelven fácilmente en agua e interactúan para formar iones, lo que afecta de forma predecible a la conductividad. La conductividad del agua también se ve afectada por la presencia de iones extraños (p. ej., iones de cloruro y amonio), aniones y cationes, que influyen en la pureza química y la idoneidad del agua para su uso en aplicaciones farmacéuticas.

Específicamente, la USP <645> proporciona una guía para la medición de la conductividad de:

  • Agua a granel (p. ej., AP, API, agua para hemodiálisis y condensado de vapor puro)
  • Agua estéril (p. ej., agua purificada estéril [APE], agua estéril para inyección [AEPI], agua estéril para inhalación y agua estéril para irrigación)

 

USP <645>: Conductividad del agua

     
Introducción

La conductividad eléctrica en agua es una medida del flujo de electrones facilitado por iones a través de ella. Las moléculas de agua se disocian en iones en función del pH y la temperatura y dan como resultado una conductividad muy predecible. Algunos gases, muy especialmente el dióxido de carbono, se disuelven fácilmente en agua e interactúan para formar iones, lo que también afecta de forma predecible a la conductividad. Para el propósito de esta exposición, estos iones y su conductividad resultante pueden considerarse intrínsecos al agua.

La conductividad del agua también se ve afectada por la presencia de iones extraños. Los iones extraños que se utilizan en el modelado de las especificaciones de conductividad descritas a continuación son los iones de cloruro y amonio. La conductividad del omnipresente ion de cloruro (en la concentración límite teórica de 0,47 ppm cuando el cloruro era una prueba de atributo requerida en la USP 22 y en revisiones anteriores) y del ion de amonio (en el límite de 0,3 ppm) representa una parte importante del nivel permitido de impurezas iónicas del agua. En este nivel de impureza permitido se incluye una cantidad equilibrada de aniones (como el cloruro, para contrarrestar el ion de amonio) y cationes (como el sodio, para contrarrestar el ion de cloruro) para mantener la electroneutralidad. Los iones extraños como éstos pueden tener un efecto significativo en la pureza química del agua y en su idoneidad para su uso en aplicaciones farmacéuticas.

El procedimiento de la sección agua a granel está especificado para medir la conductividad de aguas como agua purificada, agua para inyección, agua para hemodiálisis y condensado de vapor puro. El procedimiento de la sección agua estéril está especificado para medir la conductividad de aguas como agua purificada estéril, agua estéril para inyección, agua estéril para inhalación y agua estéril para irrigación.

Los procedimientos que se indican a continuación se realizan con instrumentos calibrados, con constantes de celda de los sensores de conductividad determinadas con precisión y con una función de compensación de temperatura que se ha desactivado para las pruebas de fase 1 de agua a granel. Tanto para las mediciones en línea como fuera de línea, la idoneidad del instrumental para las pruebas de control de calidad depende también de las ubicaciones de muestreo en el sistema de agua. Las ubicaciones seleccionadas de los instrumentos de muestreo deben reflejar la calidad del agua utilizada.
     

Especificaciones del instrumento y parámetros de funcionamiento

La conductividad del agua debe medirse de forma precisa con instrumentos calibrados. Una medición de la conductividad eléctrica consiste en la determinación de la conductancia G (o su inversa, la resistencia, R) del líquido entre los electrodos y alrededor de los mismos.

La conductancia (1/R) se ve directamente afectada por las propiedades geométricas de los electrodos; p. ej., la conductancia es inversamente proporcional a la distancia (d) entre los electrodos y proporcional al área (A) de los electrodos. Esta relación geométrica (d/A) se conoce como constante de celda, Θ. Por lo tanto, la conductancia medida se normaliza para la constante de celda a fin de determinar la conductividad, κ, de acuerdo con la siguiente ecuación:

conductividad, κ (S/cm) = Θ (cm–1)/R (Ω)

La constante de celda y la medición de la resistencia son los puntos que se deben verificar y ajustar, de ser necesario.

 

Constante de celda

La constante de celda se debe conocer dentro del ±2 %. La constante de celda se puede verificar de forma directa utilizando una solución de conductividad conocida o trazable, o de forma indirecta comparando la lectura del instrumento tomada con el sensor de conductividad en cuestión con las lecturas de un sensor de conductividad de constante de celda conocida o trazable. De ser necesario, ajuste la constante de celda siguiendo el protocolo del instrumento del fabricante. La frecuencia de verificación/calibración es en función del diseño del sensor.
   

Medición de resistencia

La calibración (o verificación) de la medición de resistencia se realiza sustituyendo los electrodos del sensor de conductividad por resistencias de precisión que tengan estándares con trazabilidad a NIST o a las autoridades nacionales equivalentes de otros países (con una precisión de ±0,1% del valor declarado) para dar una respuesta de conductividad previsible del instrumento.

La exactitud de la medición de resistencia es aceptable si la conductividad medida con la resistencia trazable está dentro de ±0,1 μS/cm del valor calculado de acuerdo con la ecuación anterior. Por ejemplo, la resistencia trazable es de 50 kΩ, y la constante de celda, Θ, es de 0,10 cm-1. El valor calculado es 2,0 × 10–6 S/cm o 2,0 μS/cm. El valor medido debería ser de 2,0 ± 0,1 μS/cm. El instrumento debe tener una resolución mínima de 0,1 μS/cm en el intervalo más bajo.

Los valores de conductividad objetivo deben basarse en el tipo de agua que se va a analizar y deben ser menores o iguales que el límite de conductividad del agua para ese tipo de agua. Se podrían incrustar múltiples circuitos de medición en el medidor o en el sensor, y cada circuito podría requerir una verificación o calibración independiente antes de su uso. La frecuencia de recalibración es en función del diseño del sistema del instrumento.
   

Verificación del sistema

La constante de celda del sensor del usuario se puede determinar con su sistema de medición de resistencia, o bien se puede determinar con un sistema de medición de resistencia independiente. Si la constante de celda se determina con un sistema de medición de resistencia independiente, se recomienda que el usuario verifique que el sensor se haya conectado correctamente al sistema de medición de resistencia para garantizar su adecuado desempeño. La verificación se puede hacer comparando los valores de conductividad (o resistividad) que muestra el equipo de medición con los de un dispositivo externo calibrado de medición de conductividad.

Los dos valores de conductividad (o resistividad) sin compensación de temperatura deberían ser equivalentes o estar dentro de un ±5 % entre sí, o deberían tener una diferencia que sea aceptable en función de la criticidad del agua del producto y/o los intervalos de conductividad del agua en que se realizan las mediciones. Los dos sensores de conductividad se deberían colocar lo suficientemente cerca como para medir la misma muestra de agua a la misma temperatura y con la misma calidad de agua.
  

Compensación de temperatura y mediciones de temperatura

Dado que la temperatura tiene un efecto sustancial en las lecturas de conductividad de los especímenes a altas y bajas temperaturas, muchos instrumentos corrigen automáticamente la lectura real para mostrar el valor que teóricamente se observaría a la temperatura nominal de 25 °C.

Esto se realiza normalmente utilizando un sensor de temperatura incorporado en el sensor de conductividad y un algoritmo de software incorporado en el instrumento. Este algoritmo de compensación de temperatura podría no ser preciso para los diversos tipos de agua e impurezas. Por esta razón, los valores de conductividad utilizados en la prueba de etapa 1 del agua a granel son mediciones sin compensación de temperatura. Otras pruebas de conductividad que estén especificadas para la medición a 25 °C pueden utilizar mediciones compensadas o no compensadas en temperatura.

Para la prueba de etapa 1 o para las otras pruebas a 25 °C se requiere una medición de temperatura. Se puede hacer usando el sensor de temperatura incrustado en el sensor de la celda de conductividad. También es aceptable un sensor de temperatura externo situado cerca del sensor de conductividad. La precisión de la medición de temperatura debe ser de ±2 °C.
   

Agua a granel

El procedimiento y los límites de la prueba en esta sección están destinados a agua purificada, agua para inyección, agua para hemodiálisis, condensado de vapor puro y cualquier otra monografía que se especifique en esta sección.

Se trata de un método de prueba de tres etapas para realizar pruebas en línea o fuera de línea. Los ensayos de conductividad en línea proporcionan mediciones en tiempo real y oportunidades para el control, la decisión y la intervención de procesos en tiempo real. Se deben tomar precauciones al recoger muestras de agua para las mediciones de conductividad fuera de línea. La muestra podría verse afectada por el método de muestreo, el recipiente de muestreo y factores ambientales como la concentración de dióxido de carbono en el ambiente y los vapores orgánicos. Este procedimiento se puede iniciar en Etapa 2 si se prefiere realizar pruebas fuera de línea.
  

Procedimiento

   

Etapa 1

La etapa 1 está destinada a la medición en línea, o se puede realizar fuera de línea en un recipiente adecuado.

  1. Determine la temperatura y la conductividad del agua con un lector de conductividad sin compensación de temperatura.
  2. Utilizando la tabla 1, busque el valor de temperatura que no sea superior (NMT) a la temperatura medida, es decir, la temperatura más baja siguiente. El valor de conductividad correspondiente en esta tabla es el límite. [NOTA: no interpolar.]
  3. Si la conductividad medida no es superior (NMT) al valor de la tabla determinado en el paso 2, el agua cumple con los requisitos de la prueba de conductividad. Si la conductividad es mayor que el valor de la tabla, continúe con la etapa 2.

Tabla 1. Etapa 1: Requisitos de temperatura y conductividad
(Solo para mediciones de conductividad sin compensación de temperatura)

Temperatura

Requisito de conductividad (μS/cm)

0

0,6

5

0,8

10

0,9

15

1,0

20

1,1

25

1,3

30

1,4

35

1,5

40

1,7

45

1,8

50

1,9

55

2,1

60

2,2

65

2,4

70

2,5

75

2,7

80

2,7

85

2,7

90

2,7

95

2,9

100

3,1

 
 
   

Etapa 2

  1. Transfiera una cantidad suficiente de agua a un recipiente adecuado y remueva la muestra de prueba. Ajuste la temperatura (si fuese necesario) y, mientras la mantiene a 25 ± 1 °C, empiece a agitar vigorosamente la muestra de prueba mientras observa periódicamente la conductividad.

    Cuando el cambio de conductividad (debido a la captación de dióxido de carbono atmosférico) sea menor que un neto de 0,1 μS/cm durante 5 min, observe la conductividad. [NOTA: las mediciones de conductividad en esta etapa pueden con compensación de temperatura a 25 °C o sin compensación de temperatura.]

  2. Si la conductividad no es superior a 2,1 μS/cm, el agua cumple con los requisitos de la prueba de conductividad. Si la conductividad es superior a 2,1 μS/cm, continúe con la etapa 3.
       

Etapa 3

  1. Realice esta prueba en un plazo de aprox. 5 minutos a partir de la determinación de la conductividad en el paso 5, manteniendo la temperatura de la muestra a 25 ± 1 °C. Añada una solución saturada de cloruro de potasio a la misma muestra de agua (0,3 ml cada 100 ml de la muestra de prueba), y determine el pH a la unidad de 0,1 pH más cercana, como se indica en pH <791>.

  2. Haciendo referencia a la Tabla 2, determine el límite de conductividad al valor de pH medido. Si la conductividad medida en el paso 4 no es superior (NMT) al valor de la tabla determinado en el paso 6, el agua cumple con los requisitos de la prueba de conductividad. Si la conductividad medida es mayor que este valor o el pH está fuera del intervalo de 5,0-7,0, el agua no cumple con los requisitos de la prueba de conductividad.

Tabla 2. Etapa 3: Requisitos de pH y conductividad

(Solo para muestras equilibradas en temperatura y con la atmósfera)

pH

Requisito de conductividad (mS/cm)

5,0

4,7

5,1

4,1

5,2

3,6

5,3

3,3

5,4

3,0

5,5

2,8

5,6

2,6

5,7

2,5

5,8

2,4

5,9

2,4

6,0

2,4

6,1

2,4

6,2

2,5

6,3

2,4

6,4

2,3

6,5

2,2

6,6

2,1

6,7

2,6

6,8

3,1

6,9

3,8

7,0

4,6

 
 

Agua estéril

El procedimiento y los límites de la prueba están destinados a agua purificada estéril, agua estéril para inyección, agua estéril para inhalación y agua estéril para irrigación, y cualquier otra monografía que se especifique en esta sección. Las aguas estériles se derivan de agua purificada o de agua para inyección y, por lo tanto, se ha determinado que cumplen con los requisitos de agua a granel antes de ser almacenadas en el recipiente.

La especificación proporcionada representa el máximo valor de conductividad permitido, teniendo en cuenta la limitación del método de medición y la lixiviación razonable del recipiente. Dicha especificación y las opciones de volumen de muestreo se deberían definir y validar sobre la base de la finalidad prevista del agua.
   

Procedimiento

  1. Obtenga una muestra que refleje de forma adecuada la calidad del agua utilizada. Antes de abrirlo, agite vigorosamente el envase para homogeneizar la muestra de agua. Es posible que se necesiten varios paquetes para recoger suficiente agua para el análisis.
  2. Transfiera una cantidad suficiente de agua a un recipiente adecuado y remueva la muestra de prueba. Ajuste la temperatura (si fuese necesario) y, mientras la mantiene a 25 ± 1 °C, empiece a agitar vigorosamente la muestra de prueba mientras observa periódicamente la conductividad.
  3. Cuando el cambio de conductividad (debido a la captación de dióxido de carbono del ambiente) sea menor que un neto de 0,1 μS/cm durante 5 min, observe la conductividad.


Para los recipientes con un volumen nominal de 10 ml o menos, si la conductividad no es superior (NMT) a 25 μS/cm, el agua cumple con los requisitos.

Para los recipientes con un volumen nominal mayor que 10 ml, si la conductividad no es superior (NMT) a 5 μS/cm, el agua cumple con los requisitos.