Cambios en las reclasificaciones de BPF de sala limpia en vigor

Descripción general

Según las BPFa de los EE. UU.1 y las BPF de la UE2 la clasificación de la sala limpia debe llevarse a cabo según ISO 14644-1. La versión de 19994 de esta norma ISO ha sido reescrita por un grupo de expertos internacionales en la materia y la ISO 14644-1:20156 se publicó el 15 de diciembre de 2015. La ISO 14644-1:2015 contiene revisiones sustanciales que afectan tanto al modo en que se clasifican las salas limpias como a los requisitos de rendimiento de los instrumentos de recuento de partículas en aire utilizados para llevar a cabo la clasificación. Los usuarios de salas blancas que afirmen el cumplimiento de las BPFa o las BPF tendrán que considerar estas nuevas reglas cuando recualifiquen sus salas limpias, comprando potencialmente nuevos contadores de partículas en el aire si sus contadores existentes no cumplen con las nuevas normas de rendimiento y se enfrentan al dilema de que la nueva recualificación puede indicar que su sala limpia no funciona con el grado que habían alcanzado según el proceso de clasificación anterior. En este documento se explican las nuevas reglas.

Introducción

Aunque los BPF de la UE y los BPFa de los EE. UU. definen los recuentos de partículas en el aire por m3 para cada clase/grado de limpieza, no contienen orientación sobre el procedimiento de clasificación de la sala limpia. En lugar de eso, indican al lector que acuda a la ISO 14644-1 para la metodología de clasificación de salas limpias. Como parte del proceso de revisión periódica rutinaria, el comité ISO responsable de la ISO 14644-1 decidió que las áreas del proceso de clasificación requerían revisión para mejorar la exactitud estadística. Al mismo tiempo, el comité ISO decidió añadir una referencia en el anexo normativo sobre contadores de partículas en el aire a la ISO 21501-45, que proporciona un procedimiento de calibración y un método de verificación para contadores de partículas diseñado para minimizar la inexactitud en el resultado de la medición por un contador, así como las diferencias en los resultados medidos de diferentes contadores de partículas. Las estrictas normas de rendimiento de la ISO 21501-4 significan que muchos contadores de partículas en aire más antiguos ya no son adecuados para clasificación/recualificación como salas limpias según ISO 14644-1.

Clases/calidades de limpieza

Existen diferencias fundamentales entre los documentos de BPFa de EE. UU. y los documentos de BPF de la UE para clases/grados de sala limpia. La diferencia más destacada es que las BPF de la UE requieren que el usuario de la sala limpia clasifique y supervise posteriormente sus salas limpias para partículas en el aire de ≥0,5 micras de tamaño y también ≥5 micras de tamaño, mientras que el BPFa de EE. UU. solo requiere que el usuario clasifique y posteriormente monitorice sus salas limpias para partículas en el aire de ≥0,5 micras solamente.

Como también se puede ver en las tablas de las figuras 1 y 2, las BPFa no definen los niveles de limpieza en el aire para cada clase de sala limpia cuando la sala limpia está en reposo, mientras que las BPF diferencian entre estos dos estados. La tercera diferencia importante entre los dos documentos es que las BPFa tienen una clase adicional entre clase 100 (equivalente a grado BPF grado A) y clase 10.000 (equivalente a BPF grado A en funcionamiento) y las BPF tienen un grado D adicional, definido como ≤3.520.000 partículas de ≥0,5 micras en reposo.

 Clasificación de área limpia (partículas de 0,5 µm/pie3)  Designación ISO  Partículas de ≥0,5 µm por m3  Niveles de acción de aire activo microbiológico (cfu/m3)  Niveles de acción de las placas de sedimentación microbiológica (diám. 90 mm; ufc/4 horas)
 100  5  3520  1  1
 1000  6  35.200  7  3
 10.000  7  352.000  10  5
 100.000  8  3.520.000  100  50

Figura 1. Clases de sala limpia según las BPFa de EE. UU.

  Número máximo permitido de partículas de tamaño igual o mayor que el tamaño tabulado por m3 
   En reposo  En funcionamiento
 Grado  0,5 µm  5,0 µm  0,5 µm  5,0 µm
 A  3520  20  3520  20
 B  3520  29  352.000  2900
 C  352.000  2900  3.520.000  29.000
 D  3.520.000  29.000  Sin definir  Sin definir

Figura 2. Grados de sala limpia según se define en las BPF de la UE

 

Los cambios en la ISO 14644-1

Los cambios fundamentales en el documento ISO 14644-1:2015 que afectan a la comunidad de BPF son:

  1. Cambiar al método de cálculo del número de ubicaciones de muestra para clasificación/recualificación
  2. Eliminación del cálculo del límite de confianza superior (UCL) del 95 %
  3. Referencia a ISO 21501-4 en el anexo A normativo, donde los requisitos para contadores de partículas en el aire son
    definido (*normativo = debe cumplir con esta sección)
  4. Eliminación de la concentración máxima permitida de partículas en el aire/m3 ≥5 micras para la clase ISO 5 de la tabla de clases de limpieza (ISO Clase 5 a ≥5 micras equivale a grado B BPF en reposo)

El nuevo método para calcular el número de ubicaciones de muestra se basa ahora en una tabla donde se define el número de ubicaciones por tamaño de sala limpia en contraposición al método actual, que calcula el número de ubicaciones basándose en la raíz cuadrada del área del suelo de la sala blanca. Para lograr un nivel pragmático de exactitud estadística, se ha aumentado el número de ubicaciones de muestra necesarias para la clasificación/recualificación; es decir, los usuarios de la sala limpia tendrán que aumentar el número de ubicaciones de muestra para la clasificación/recualificación de la sala limpia. Según el documento ISO 14644-1:1999, ISO 14644-1:2015 indica que las ubicaciones de las muestras deben separarse uniformemente en la sala limpia siguiendo una estructura de rejilla con una separación igual.

El requisito de las nuevas ubicaciones de las muestras podría provocar confusión en los usuarios de contadores de partículas que se utilizan para seguir la misma rutina de clasificación/recualificación, especialmente para aquellos con múltiples salas limpias y múltiples usuarios de contadores de partículas en el aire. Los propietarios de salas limpias podrían intentar mitigar las posibilidades de errores de datos resultantes/muestras omitidas eligiendo utilizar contadores de partículas en aire que puedan programarse con el nuevo programa de muestreo de sala limpia para que se solicite al usuario que tome el número correcto de muestras utilizando la configuración del contador de partícula correcta
para cada grado de sala limpia. La misma posibilidad de confusiones y posibles errores resultantes se aplicaría a cualquier forma de transferencia manual de datos desde los impresos de los contadores de partículas a Excel* o a un sistema de gestión de información de laboratorio (LIMS). Los propietarios de salas limpias pueden mitigar el riesgo de errores de transferencia de datos eligiendo contadores de partículas que pueden transferir los datos de recuento de partículas a través de una red Ethernet inalámbrica en formato legible directamente en Excel a sus servidores de datos o o sistemas LIMS seguros.  

Al aumentar la exactitud estadística a través de un mayor número de ubicaciones de muestreo, el documento ISO 14644-1:2015 también elimina la necesidad de calcular el UCL, que anteriormente era necesario para salas limpias que requieren entre 2 y 9 ubicaciones de muestra. Siempre que todas las ubicaciones de las muestras estén dentro de los requisitos de Clase/Grado, ya no es necesario realizar el cálculo del UCL.

La ISO 21501-4 reduce los procedimientos de calibración para garantizar que se reducen las imprecisiones de medición de la muestra de contador de partículas de aire. También incluye una confirmación final del rendimiento del contador de partículas en el aire, la prueba de eficiencia de recuento. En esta prueba se compara el rendimiento del contador de partículas bajo prueba con un instrumento con una resolución superior de 0,3 micras. Tanto el contador bajo prueba como el instrumento de mayor resolución se enfrentan a una muestra de aire que contiene partículas certificadas del tamaño de calibración más pequeño para el contador bajo prueba, normalmente 0,5 micras para aplicaciones BPF. Dado que las partículas certificadas tendrán un perfil de distribución de tamaño normal (o “gaussiano”) esperado, el 50 % de las partículas certificadas será de ≥0,5 micras y el 50 % será de ≤0,5 micras, por lo que el contador bajo prueba debe contar e informar de que el 50 % de las partículas en el aire son ≥0,5 micras, mientras que el instrumento con la resolución más alta debe informar de que el 100 % de las partículas atmosféricas son ≥0,3 micras. Por lo tanto, el contador de resolución más alta contará toda la población de partículas, permitiendo que el contador bajo prueba notifique con exactitud que el 50 % de las partículas certificadas son ≥0,5 micras (véase la fig. 3).

Vista completa de Met One 3400

 Instrumento de 0,5 μ bajo prueba

 Canal de ruido de la prueba de eficiencia de recuento ISO 21501-4

Vista completa de Met One 3400

"Método de referencia" de NIST, instrumento de 0,3μ (es decir, 5μ = > 1,5 x 0,3μ

 

 

En otro movimiento para mejorar la exactitud estadística de la clasificación/recualificación, los expertos internacionales en la materia encargados de reescribir el estándar decidieron eliminar de la tabla de clases de limpieza los números de partículas que eran demasiado pequeños para ser considerados estadísticamente sólidos. De forma polémica, esto se amplió para incluir las 29 partículas/m3 en la ISO Clase 5 para las partículas ≥5 micras, lo que podría socavar el requisito de BPF de la UE de medición de estas partículas en entornos de Grado A y Grado B.

Implicaciones para la comunidad BPF de sala limpia

Gracias a la referencia no fechada de la norma ISO 14644-1 en los documentos BPF y BPFa, la nueva ISO 14644-1:2015 afectará a todos los usuarios de salas limpias de la comunidad BPF. Todos los usuarios de salas limpias BPF tendrán que realizar cambios en sus PNT de clasificación/recualificación de salas blancas para incorporar el mayor número de puntos de muestreo necesarios en la nueva versión de la norma ISO. En algunos casos, es posible que se requiera una evaluación de riesgos para investigar retrospectivamente el impacto potencial sobre la calidad del producto si la nueva clasificación/recualificación cambia la clase o el grado de la sala limpia. En algunos casos, el propietario de la sala limpia puede tener que considerar realizar cambios en sus sistemas de limpieza y manejo de aire para volver a colocar la sala limpia en la clase/grado requerido. Todos los usuarios de salas limpias de BPF tendrán que asegurarse de que los contadores de partículas utilizados para clasificar y controlar sus salas limpias cumplen con los requisitos de la norma ISO 21501-4, incluidos los contadores que forman parte de un sistema de monitorización continua.

Conclusión

Los cambios en la ISO 14644-1 representan posiblemente el cambio más grande en las salas limpias de BPF desde el requisito de la muestra de 1 m3 en cada ubicación de la muestra al clasificar/recualificar entornos de Grado A en el Anexo 1 de BPF en 2003. La comunidad de sala limpia de BPF haría bien en empezar a planificar estos cambios en lugar de esperar hasta que se inspeccionen según según el documento ISO 14644-1:2015. (visite http://www.particle.com/met-one-air-particle-counters/portable/met-one-3400-simply-paperless para obtener más información sobre los contadores de partículas diseñados para los nuevos requisitos ISO 14644-1 e ISO 21501-4)

Referencias

  1. Administración para Alimentos y Medicamentos Orientación para la industria. Productos farmacéuticos estériles producidos mediante procesamiento aséptico: buenas prácticas de fabricación actuales, 2004. Administración de Alimentos y Medicamentos del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU., Centro de Investigación y Evaluación de Medicamentos (CDER), Centro de Investigación y Evaluación Biológica (CBER), Oficina de Asuntos Regulatorios (ORA), División de Información de Medicamentos, HFD-240, Centro de Investigación y Evaluación de Medicamentos, Administración de Alimentos y Medicamentos, 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 EE. UU.
  2. Comisión Europea. EudraLex. Las normas que rigen los productos medicinales en la Unión Europea. Volumen 4 Directrices de la UE para buenas prácticas de fabricación. Productos medicinales para uso humano y veterinario, Anexo 1: Fabricación de productos medicinales estériles, 14 de febrero de 2008. Dirección General de Empresas e Industria de la Comisión Europea, B-1049 Bruselas / Europese Commissie, B-1049 Brussel – Bélgica.
  3. Comisión Europea. Grupo de servicios de inspecciones ad hoc de BPF. Guía de la CE para las buenas prácticas de fabricación. Revisión del Anexo 1. Fabricación de medicamentos estériles, 30 de mayo de 2003
  4. ISO 14644-1:1999(E) Salas limpias y entornos controlados asociados; Parte 1: Clasificación de la limpieza del aire, 1 de mayo de 1999. International Organization for Standardization Case Postale 56 • CH-1211 Genève 20 • Suiza
  5. ISO 21501-4 Determinación de la distribución del tamaño de las partículas; Métodos de interacción con la luz de partículas únicas; Parte 4: Contador de partículas en aire por dispersión de luz para espacios limpios, 2007. International Organization for Standardization Case Postale 56 • CH-1211 Genève 20 • Suiza
  6. ISO 14644-1:2015 Salas limpias y entornos controlados asociados; Parte 1: Clasificación de la limpieza del aire por concentración de partículas. International Organization for Standardization Case Postale 56 • CH-1211 Genève 20 • Suiza

 

*Excel es una marca comercial registrada de Microsoft Corporation en los Estados Unidos y/o en otros países