Inmunoterapia pediátrica

El Dr. Alex Huang y la inmunoterapia pediátrica

Destrucción de tumores "estrella de la muerte" con linfocitos T "supercargados" con el Dr. Alex Huang

El potencial de explotar el sistema inmunitario para controlar los cánceres agresivos y metastásicos en pacientes pediátricos y adultos jóvenes le recuerda al Dr. Alex Huang el momento culminante de “Retorno del Jedi” cuando se destruye la segunda “Estrella de la Muerte”.

El Dr. Huang, profesor de pediatría, patología, ingeniería biomédica y ciencias médicas generales en la Universidad Case Western Reserve, explica la analogía:

"Cuando los linfocitos T intentan atacar a una célula cancerosa, la célula cancerosa pone un 'escudo' para evitar su destrucción. Ese escudo se presenta en diferentes formas, como un bloqueo de punto de control inmunitario, aunque esencialmente funciona como el escudo que protegió a la segunda Estrella de la Muerte.

"Pero cuando la alianza rebelde destruyó el generador del escudo, se hizo explotar toda la Estrella de la Muerte con un único disparo. Y en la última década hemos comenzado a identificar algunas debilidades en los 'escudos' que protegen a las células tumorales".

Estos descubrimientos han dado nuevas esperanzas al Dr. Huang y a sus colegas de todo el mundo, quienes tienen su propia "Estrella de la Muerte" en su mira: el cáncer pediátrico, la causa número uno de muerte por enfermedad en niños y adolescentes en los Estados Unidos.

Esta guerra ha durado décadas, pero el Dr. Huang señala muchas batallas que se han ganado a lo largo del camino, como el desarrollo de una vacuna para prevenir los cánceres relacionados con el virus del papiloma humano y el éxito generalizado de los trasplantes de médula ósea.

"En la década de 1960, un niño diagnosticado con leucemia linfoblástica aguda tenía menos de un 10 % de posibilidades de sobrevivir", dice. "Para 2007, ese niño habría tenido un 95 % de posibilidades de sobrevivir los últimos cinco años."

No obstante las batallas ganadas, todavía hay un largo camino por recorrer para ganar la guerra.

"El desafío ahora es identificar oportunidades para avanzar hacia la inmunoterapia como tratamiento de primera línea en ciertos casos de cáncer pediátrico".

"Todavía no nos va muy bien en cuanto a enfermedades refractarias, recurrentes y metastásicas, que siguen siendo un desafío a pesar de la quimioterapia intensiva", dice el Dr. Huang. "También hay una población específica de adolescentes y adultos jóvenes que no se han beneficiado de los avances en los enfoques tradicionales de quimioterapia y cirugía/radiación".

Además, señala que los niños que se curan con éxito del cáncer con quimioterapia pueden tener efectos secundarios a largo plazo, un hecho que ha dado el ímpetu para una búsqueda continua de opciones menos tóxicas.

"En pediatría, creo que es justo decir que hemos sido víctimas de nuestro propio éxito", dice el Dr. Huang. "El desafío ahora es identificar oportunidades para avanzar hacia la inmunoterapia como tratamiento de primera línea en ciertos casos de cáncer pediátrico".

Derribando los escudos protectores

La inmunoterapia es prometedora no solo porque las células inmunitarias del cuerpo pueden ir a lugares donde las pequeñas moléculas no pueden llegar, sino también por su potencial para destruir los "escudos protectores" que protegen los tumores cancerosos.

"En la última década, hemos encontrado que una de las debilidades de este escudo es un inhibidor de bloqueo de punto de control y las interacciones PD-1, PD-L1", dice.

Las interacciones entre la proteína transmembrana conocida como muerte programada-1 (PD-1) y uno de sus ligandos, PD-L1, se consideran en general uno de los objetivos de progreso más importantes en el desarrollo de una inmunoterapia eficaz.

El Dr. Huang explica además: "La vinculación de la PD-1 en los linfocitos T con la PD-1 en las células tumorales permite que las células tumorales prosperen, y disminuye la función de los linfocitos T. Al bloquearla, podemos 'supercargar' los linfocitos T y matar las células tumorales en el proceso".

Hasta ahora, las investigaciones han demostrado que enfocarse en la PD-1 y el PD-L1 puede ser efectivo hasta en un 45% de los pacientes, pero, desafortunadamente, no todos los tumores responden a la terapia. Además, aquellos que lo hacen no siempre se correlacionan con la expresión tumoral del PD-L1, que no está restringido a las células tumorales, sino que también puede expresarse en las células inmunitarias.

"Los bloqueos de punto de control no se están estudiando actualmente en niños, y el uso de la expresión del PD-L1 como biomarcador sigue siendo un tema controvertido", dice el Dr. Huang. "Para una variedad de cánceres pediátricos, la expresión del PD-L1 parece ser variable, lo que ha llevado a cierto escepticismo sobre si un bloqueo de punto de control en realidad funcionará en el cáncer pediátrico".

En cambio, el Dr. Huang y sus colegas de oncología pediátrica se sienten alentados por la aparición de otras opciones para utilizar la inmunoterapia en el tratamiento de cánceres comunes en niños y adolescentes.

"La oncología pediátrica ha liderado el camino en la aplicación de linfocitos CAR-T para el tratamiento de la leucemia de linfocitos B", dice, refiriéndose a los linfocitos T manipulados genéticamente para producir receptores en su superficie llamados receptores de antígenos quiméricos (CAR). Las células CAR-T resultantes pueden reconocer y adherirse a un antígeno específico en las células tumorales.

"También en oncología pediátrica", añade, " la FDA aprobó recientemente un anticuerpo monoclonal anti-GD2 que ataca el neuroblastoma". El GD2 es un antígeno disialogangliósido que se expresa en tumores de origen neuroectodérmico, como el melanoma y el neuroblastoma, siendo este último el tumor maligno más común en los lactantes y el tercer cáncer más común en los niños.

"Los bloqueos de punto de control no se están estudiando actualmente en niños, y el uso de la expresión del PD-L1 como biomarcador sigue siendo un tema controvertido…"

Otra esfera de investigación que entusiasma especialmente al Dr. Huang es la relacionada con una enzima llamada quinasa 5 dependiente de la ciclina (CDK5), cuyas activaciones aberrantes se han observado en múltiples cánceres. Los tumores que expresan altos niveles de CDK5 conducen a peores resultados cuando se comparan con aquellos con menor actividad de CDK5. Esto se ha probado clínicamente mediante la investigación de un tumor cerebral pediátrico común, el meduloblastoma, que muestra lo que parece ser una correlación inversa indirecta entre la actividad de las CDK5 y el nivel de infiltración de linfocitos T CD3.

"De alguna manera", explica el Dr. Huang, "el nivel de expresión de CDK5 en las células cancerosas está afectando a la respuesta inmunitaria del huésped en el microentorno del tumor. Nuestro laboratorio, en colaboración con colegas aquí en el campus, han demostrado que la misma enzima juega un papel importante en la biología de los linfocitos T.

"Es una enzima que podría ser un 'arma de doble filo'; sin embargo, podría tener un efecto positivo al dirigirse a los tumores, pero un efecto deletéreo sobre los linfocitos T. Estamos en conversaciones con las empresas que fabrican inhibidores de CDK5 para investigar si podemos usar los agentes para condicionar el microentorno del tumor para hacerlos más susceptibles a la inmunoterapia.

"Claramente, la CDK5 es importante", dice, "aunque su aplicación específica para la inmunoterapia aún está por verse".

Al igual que las terapias convencionales contra el cáncer, la inmunoterapia también ha empezado a registrar algunas victorias en la columna de los ganadores.

"Ha habido varias aprobaciones de terapias basadas en la inmunidad", dice el Dr. Huang. "Y creo que esta lista seguirá creciendo a un ritmo constante."

Ese ritmo será sin duda mucho más lento que la velocidad del combatiente promedio X-wing de la alianza rebelde en una galaxia lejana. Pero en nuestra galaxia, el objetivo del Dr. Alex Huang, por muy desalentador que sea, sigue siendo el mismo: la destrucción definitiva de la Estrella de la Muerte conocida como cáncer pediátrico.

Para obtener más información, vea este seminario web sobre la promesa de inmunoterapia con el Dr. Huang.