Importancia de la medición del COT en el API (agua para inyección) a la luz del cambio de la Farmacopea Europea

Resumen

La nueva revisión del capítulo de la Farmacopea Europea sobre el Agua para la Inyección (API) permite ahora la generación de API usando osmosis inversa1 (RO), allanando el camino para que las empresas reduzcan sus facturas de energía y la huella de carbono alejándose del uso de alambiques/destiladores. Este documento analiza el mayor enfoque en la medición del carbono orgánico total (COT) y la conductividad, especialmente para empresas que buscan utilizar plantas de tratamiento de agua por ósmosis inversa (RO) para crear API (agua para inyección), y brinda asesoramiento sobre las mejores prácticas para efectuar la calibración.

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Antecedentes

En marzo de 2016, la Dirección Europea adoptó su nuevo capítulo de farmacopea sobre Agua para inyección (API) tras consultar con un grupo de trabajo de expertos de la industria farmacéutica. La forma anterior de este capítulo indicaba que el API debía obtenerse mediante un alambique, mientras que en este nuevo capítulo se permite la producción de API mediante ósmosis inversa (RO), siempre que la calidad del agua sea equivalente a la producida mediante alambique. Sin embargo, durante el periodo de consulta, se plantearon preocupaciones en cuanto a la robustez de la RO en comparación con los alambiques y la posibilidad de que se produjese avance microbiano, acumulación de biopelícula o contaminación por subproductos microbianos. Durante el taller experto EDQM2 , se enfatizó la creciente importancia de la monitorización de la conductividad y el COT como indicadores de posible contaminación microbiana o de subproductos microbianos.

COT y conductividad

El análisis de COT es una prueba no específica, es decir, es simplemente una medición del carbono que se encuentra en cualquier compuesto orgánico en agua, no le puede decir qué tipo de molécula orgánica está presente. Un analizador de COT de calidad farmacéutica utiliza luz ultravioleta (UV) para oxidar las moléculas orgánicas a fin de liberar los átomos de carbono presentes y luego mide la diferencia de conductividad del agua debida al dióxido de carbono resultante.

El COT debe calcularse midiendo el carbono inorgánico total (CIT) y el carbono total (CT) y restando uno del otro.

CT - CIT = COT

Figura 1. El CIT y el CT se miden y el COT se calcula

El capítulo EP 2.2.44 de la Farmacopea Europea sobre el COT para AP (agua farmacéutica) y API (agua para inyección) demanda la oxidación completa de la molécula orgánica para obtener un análisis preciso del COT, es decir, si algunos de los átomos de carbono no se oxidasen y permanecieran unidos a la molécula orgánica, estos no se medirían y el analizador de COT informaría menos COT de lo debido. Por este motivo, es importante que el analizador de COT sea capaz de detectar cuándo se ha completado la oxidación antes de informar de los niveles de COT.

Los resultados de COT se notifican en partes por billón (ppb), que en este caso es la masa (peso) de carbono orgánico por litro de agua. Las moléculas orgánicas complejas de cadena más larga contendrán más átomos de carbono que las moléculas orgánicas de cadena corta, por lo que el analizador de COT notificará los números equivalentes de las moléculas de cadena larga y cadena corta de manera diferente, con el COT notificado de los compuestos orgánicos de cadena larga proporcionando resultados de COT más altos.

Los analizadores de COT que utilizan conductividad para medir el carbono orgánico también se pueden utilizar para detectar contaminación inorgánica. Sin embargo, las farmacopeas son muy específicas en cuanto a la calibración de los analizadores de conductividad y el analizador de COT tendría que cumplir con sus requisitos. USP<645> deja muy claro que la constante de celda del medidor de conductividad debe verificarse con una solución de conductividad certificada y que los componentes electrónicos del medidor deben verificarse mediante el uso de una resistencia de calibración certificada.

La molécula orgánica de la sacarosa contiene 12 átomos de carbono C12H22O11

Figura 2.La molécula orgánica de la sacarosa contiene 12 átomos de carbono

 

Importancia del COT y la conductividad con el nuevo capítulo EP sobre API

El grupo de trabajo que ayudó a la Dirección Europea advirtió que el tratamiento de agua con RO puede no ser tan sólido como un destilador y destacó el rol de los analizadores de COT y conductividad como detectores tempranos de posibles eventos inminentes relativos a oscilaciones microbianas o de endotoxinas.

El grupo de trabajo que apoya a la Dirección Europea hace hincapié en la importancia de los analizadores de COT y de conductividad

Figura 3. El grupo de trabajo que apoya a la Dirección Europea hace hincapié en la importancia de los analizadores de COT y de conductividad

Un aumento de los resultados de COT en un sistema de agua que normalmente tiene resultados de COT consistentes puede ser un indicador importante de que la cantidad de moléculas orgánicas presentes en el agua está aumentando, o que existe una molécula de cadena larga diferente y más compleja que está entrando en el sistema de agua. Estos cambios en los resultados de COT pueden ser un indicador de que la integridad del sistema de tratamiento de agua se está viendo amenazada y puede ser una advertencia temprana de una posible brecha microbiana inminente. Como tales eventos suelen ser transitorios, es importante capturar una muestra del agua en el momento en que se detecta el aumento de COT, de modo que se pueda enviar al laboratorio de control de calidad para realizar un análisis posterior de la raíz del problema transitorio.

Los analizadores de COT y de conductividad deben calibrarse correctamente y su calibración debe validarse para garantizar que funcionan correctamente en caso de que se produzca un cambio en la química del agua. De igual manera, se debe monitorizar la intensidad de la lámpara UV de oxidación para garantizar que sea lo necesariamente fuerte como para oxidar las moléculas orgánicas lo suficiente como para eliminar todos los átomos de carbono.

Aunque los analizadores de COT no pueden determinar qué moléculas orgánicas existen, se pueden utilizar para detectar un cambio en la química orgánica del agua, ya que las moléculas orgánicas de cadena más larga tienden a exhibir un perfil de oxidación diferente en comparación con las moléculas orgánicas de cadena corta. Si el analizador de COT es capaz de detectar un cambio en el perfil de oxidación cuando cambia la química orgánica del agua, esta información combinada con un cambio en los resultados de COT puede indicar al usuario la necesidad de realizar una investigación para determinar si se está poniendo en peligro la integridad del sistema de agua.

Analizadores de COT y de conductividad: prácticas recomendadas para la calibración

Calibración

Normalmente, la mayoría de los fabricantes farmacéuticos hacen calibrar sus analizadores de COT cada seis meses. Hay dos tipos de calibración: validación de la calibración y ajuste de la calibración.

Para la validación de la calibración, los estándares de calibración certificados se ejecutan como muestras al azar y se compara el rendimiento del analizador de COT con los valores certificados. Se proporciona un “aprobado” si los valores notificados por el analizador de COT están dentro de un porcentaje aceptable de los valores certificados de los estándares (señal en blanco sustraída).

Para el ajuste de la calibración, los estándares de calibración certificados se ejecutan a través del analizador de COT. El analizador de COT ajusta su pendiente de calibración para ofrecer el mejor ajuste frente a los valores certificados de los estándares. Siempre que el analizador de COT pueda cambiar su pendiente para dar un coeficiente de correlación (factor de linealidad) ≥0,990 y siempre que el cambio en la pendiente de calibración del analizador de COT no sea un cambio grande respecto a la calibración original de fábrica, entonces la nueva calibración se considera aceptable y se otorga un “aprobado”. Un cambio en la pendiente de calibración que sea una gran desviación respecto a la pendiente de fábrica se considera una indicación de que algo ha fallado, es decir, el analizador no funciona correctamente o los estándares de calibración no coinciden con su valor certificado.

Aunque no es obligatorio, se considera como mejor práctica realizar el siguiente procedimiento paso a paso al calibrar un analizador de COT:

  1. Realice una validación de calibración “tal como se encuentra” antes de realizar cualquier ajuste. Esto confirma que el analizador de COT ha estado funcionando dentro de las especificaciones desde la última calibración y que nada ha ido mal desde entonces.
  2. Realice un ajuste de calibración. Esto "afina" la calibración del analizador de COT para que sea lo más precisa posible y protege contra la desviación gradual de la calibración durante largos periodos
  3. Realice una validación de calibración “como se ha dejado”. Esto confirma que el ajuste de la pendiente de calibración realizado en el paso b) ha dado como resultado una calibración precisa en comparación con los estándares certificados y rastreables.
El gráfico de calibración “tal como se encontró” confirma que el analizador de COT sigue funcionando de forma aceptada tras 6 meses de uso 

Figura 4.La calibración “tal como se encontró” confirma que el analizador de COT sigue funcionando de forma aceptada tras 6 meses de uso

 

Idoneidad del sistema

Esta prueba está diseñada para garantizar que el analizador de COT sea capaz de analizar por igual la gama de contaminantes orgánicos que podrían aparecer en el AP (agua farmacéutica) y el API (agua para inyección). Esto adquiere particular significancia con las preocupaciones relacionadas con la posible contaminación microbiana o de subproductos microbianos, ya que el tipo de contaminación orgánica puede cambiar con el tiempo.

La solución de calibración va al drenaje en el analizador de conductividad directa PAT700; la constante de celda se puede verificar de acuerdo con los requisitos establecidos en USP<645>
Figura 5. La solución de calibración va al drenaje

Conductividad

La debilidad de los instrumentos de conductividad tradicionales es que la celda de medición está dentro de la tubería de API (agua para inyección) y es inaccesible, por lo que no se puede comprobar la constante de celda según se recomienda en las farmacopeas de Estados Unidos y europeas (USP y EP)3,4 utilizando una solución de conductividad de un valor conocido y certificado. Los analizadores de COT que utilizan medición directa de la conductividad como parte de su análisis de COT, como el PAT700 de Beckman Coulter, pueden hacer que se compruebe la constante de celda, ya que la muestra que entra en la celda de conductividad va posteriormente al desagüe y, por lo tanto, no compromete al propio bucle de agua.

Pantalla de software del analizador de conductividad directa PAT700; la constante de celda se puede verificar de acuerdo con los requisitos establecidos en USP<645> 

Figura 5a: Analizador de conductividad directa PAT700; la constante de celda se puede verificar de acuerdo con los requisitos establecidos en USP<645>

La mayoría de los analizadores de COT no pueden cumplir con los requisitos de la USP y EP para comprobar la exactitud de los componentes electrónicos de los medidores de conductividad utilizando una resistencia externa. El PAT700 ha sido diseñado específicamente para respaldar este requisito, cumpliendo así con todos los requisitos de cumplimiento de la USP y EP como analizador de conductividad.

Resistencia de calibración externa del analizador de conductividad directa PAT700; la exactitud del medidor se puede verificar utilizando una resistencia externa según los requisitos establecidos en la USP<645>
Figura 6: El elemento 1 indica la resistencia de calibración externa. Analizador de conductividad directa PAT700; la exactitud del medidor se puede verificar utilizando una resistencia externa según los requisitos establecidos en la USP<645>

Captura de oscilación para análisis de causa raíz

Los eventos de contaminación de la conductividad o COT pueden ser de naturaleza transitoria. Por ejemplo, un sistema de agua que está experimentando una acumulación gradual de biopelícula puede experimentar aumentos de COT justo después de ciclos de saneamiento, ya que la biopelícula se suelta del interior de la tubería. Este aumento puntual puede desaparecer rápidamente, ya sea diluyéndose a medida que pasa por la gran cantidad de agua en el depósito de almacenamiento, o bien se al romperse gracias a las lámparas UV conectadas a la red de distribución de las tuberías colocadas para desalentar la acumulación microbiana. Sin embargo, esta rápida desaparición puede enmascarar la acumulación de biopelícula hasta que se descomponga el control del sistema y la contaminación microbiana. El PAT700 puede programarse para capturar una muestra de agua si se detecta una oscilación de COT para que la muestra pueda analizarse más a fondo y llegar a la causa fundamental.

El software del PAT700 puede capturar una muestra de agua para respaldar el análisis de la causa fundamental si se detecta una oscilación del COT

Figura 7. El PAT700 puede capturar una muestra de agua para efectuar un análisis de causa raíz si se detecta una oscilación de COT

 

Detección UV y UV dual

El método principal utilizado en la mayoría de los analizadores de COT de grado farmacéutico para oxidar el COT es de luz UV. Casi todos los analizadores de COT que utilizan luz UV tienen solo una única lámpara UV y no monitorizan el nivel de luz UV que esta emite, ignorándose así cualquier posible reducción de la salida de luz UV que podría comprometer la capacidad del analizador para medir el COT. La vida útil típica de estas lámparas UV es de unos 12 meses y en caso de que la lámpara UV fallase por completo, el analizador ya no podrá analizar el COT. En los sistemas de API (agua para inyección) modernos, el nivel de COT puede ser <10 ppb y="" un="" fallo="" de="" la="" lámpara="" uv="" al="" analizar="" el="" cot="" podría="" pasar="" desapercibido,="" dejando="" que="" las="" posibles="" oscilaciones="" de="" cot="" en="" el="" sistema="" de="" api="" pasen="" sin="" ser="" detectadas.="" si="" el="" usuario="" detectase="" un="" fallo="" de="" la="" lámpara="" uv,="" podría="" dispararse="" la="" necesidad="" de="" que="" el="" laboratorio="" de="" control="" de="" calidad="" realice="" un="" mayor="" número="" de="" análisis="" de="" cot="" de="" muestras="" al="" azar="" hasta="" que="" el="" analizador="" de="" cot="" haya="" sido="" reparado.="" el="" pat700="" tiene="" una="" luz="" uv="" principal="" y="" una="" de="" reserva="" y="" monitoriza="" la="" salida="" de="" luz="" uv.="" si="" la="" luz="" uv="" de="" la="" lámpara="" principal="" cayese="" por="" debajo="" de="" un="" nivel="" aceptable="" para="" un="" buen="" análisis="" de="" cot,="" la="" lámpara="" de="" reserva="" se="" activa="" automáticamente="" y="" se="" establece="" un="" conjunto="" de="" alarmas="" para="" notificar="" al="">

El PAT700 protege contra el tiempo de inactividad no planificado y las costosas llamadas al servicio técnico gracias a sus lámparas UV principales y de apoyo, conmutables automáticamente

Figura 8. El PAT700 protege contra las paradas imprevistas y las costosas solicitudes de servicio, ya que tiene lámparas UV principal y de reserva con autoconmutación.
   

Oxidación completa

El capítulo EP 2.2.44 sobre análisis de COT enfatiza la importancia de la oxidación completa de la contaminación orgánica a fin de obtener una medición precisa del COT3. Las moléculas orgánicas de cadena más larga y más complejas puede crear ácidos orgánicos en el proceso de oxidación a CO2. Los ácidos orgánicos pueden contribuir con mayor fuerza a la medición de la conductividad que el CO2 final de la oxidación completa, por lo que el si no se garantiza una oxidación completa de los compuestos orgánicos eso puede provocar un valor de COT incorrecto. El PAT700 monitoriza el cambio en la medición de conductividad y espera hasta que no haya más cambios para detectar si el material orgánico ha sido completamente oxidado, lo que garantiza un análisis preciso del COT.

El Beckman Coulter PAT700 utiliza detección de punto final dinámico para garantizar una oxidación completa y lograr un análisis preciso del COT, incluso cuando la intensidad de la lámpara UV disminuye
Figura 9.El PAT700 utiliza detección de punto final dinámico para garantizar una oxidación completa a fin de efectuar un análisis de COT preciso, incluso con una disminución de intensidad de la lámpara UV
   

Perfil de la curva de oxidación del COT

Algunos analizadores de COT, como el ANATEL PAT700 de Beckman Coulter, proporcionan una indicación del perfil de la curva de oxidación durante cada análisis de COT. Un cambio en el tipo de perfil, combinado con un cambio en los niveles de COT, puede proporcionar información sobre una posible degradación de la integridad del sistema de RO, indicando al usuario que debe investigar y considerar medidas correctivas para evitar un evento de contaminación a gran escala y poner en marcha medidas preventivas para evitar la recurrencia del problema en el futuro.

Los cambios en la curva del perfil de oxidación del COT pueden indicar una posible degradación de la integridad del tratamiento del agua, lo que incita a la investigación para evitar un evento de contaminación a gran escala 
Figura 10. Los cambios en la curva del perfil de oxidación del COT pueden indicar una posible degradación de la integridad del tratamiento del agua, incitando a que se realice una investigación para evitar un evento de contaminación a gran escala

Conclusión

Es posible que los analizadores de COT de uso general diseñados para adaptarse a diferentes tipos de aplicaciones no den el mismo nivel de confianza que los analizadores diseñados específicamente para análisis de AP y API en el entorno BPF regulado, como el ANATEL PAT700 de Beckman Coulter. Aquellos fabricantes que deseen aprovechar el nuevo capítulo de la EP que permite la producción de API mediante un tratamiento de RO para reducir sus costes generales y las huellas del carbono, podrían desear un mayor nivel de seguridad de que cualquier leve cambio de COT o conductividad se detectará de forma precisa y robusta, y podrían desear tener en cuenta la selección de un analizador de COT y conductividad específicamente diseñado para AP y API, en lugar de un analizador de COT de uso general.

Referencias

  1. Farmacopea europea (Ph. Eur.) Comunicado de prensa 18 de marzo de 2016
    https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_water_for_injections_march_2016_0.pdf
  2. EDQM Expert Workshop, 24 March 2011 European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM) 7 allée Kastner, CS 30026 F -67081 Strasbourg
  3. US Pharmacopeia Convention, United States Pharmacopoeia, Rockville MD, USA and Council of Europe, European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare, European Pharmacopoeia, Strasbourg, France
  4. Council of Europe, European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare, European Pharmacopoeia 8.0, 01/2008:20244, Total Organic Carbon in Water for Pharmaceutical Use, Strasbourg, France
  5. Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica, La Guía de buenas prácticas de ISPE: Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Systems, First edition July 2012 http://www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/ozone-sanitization-pharmaceutical-water-systems [14th August 2014]
  6. Sociedad de Ciencias Farmacéuticas y de la Salud, Mejores prácticas para la monitorización de partículas en instalaciones farmacéuticas, Monografía técnica de la PHSS N.º 16, Primera edición 2008, ISBN 978-1-905271-15-3

 

 

Importancia de la medición del COT en el API (agua para inyección) a la luz del cambio de la Farmacopea Europea