Automatización del control de calidad biofarmacéutica para reducir costes y mejorar la integridad de los datos

Resumen

   
Un informe sugiere que una fábrica de fabricación farmacéutica promedio gasta alrededor de 40 millones de dólares al año en control de calidad1. Al mismo tiempo otro informe indica que el 79 % de las 483 cartas de advertencia emitidas por la FDA en 2016 citaron problemas de integridad de datos relacionados con 21CFR parte 112. Aunque volver a impartir formación es una respuesta común a una carta de advertencia 483 de la FDA, esto como mucho es solo una parte de la solución: ¿el problema era simplemente que el trabajador no siguió el PNT correctamente? ¿O quizá realmente que los PNT manuales no son lo suficientemente sólidos como para evitar que el problema se reproduzca en el futuro? Cualquier proceso que automatice el PNT de control de calidad puede reducir potencialmente el impacto del error humano en los problemas de integridad de los datos y también aportar ahorros, reduciendo el tiempo que los técnicos necesitan para ejecutar el PNT. Este documento analiza cuatro procedimientos comunes de control de calidad y cómo la automatización puede ayudar a mejorar la integridad de los datos reduciendo las oportunidades de error humano, a la vez que se ahorra tiempo y se reducen los costes operativos. Los cuatro procedimientos de control de calidad que se describen en este documento forman un hilo común en la industria de la fabricación biofarmacéutica y son: pruebas de calidad del agua, monitorización ambiental rutinaria de sala limpia, recuento de células biológicas y pruebas de viabilidad y pruebas finales de partículas inyectables de fármacos.

Para ver el seminario web del director global de productos Tony Harrison, baje hasta la parte inferior de esta página. 

Introducción

   
A pesar de los ánimos que dio la FDA en su iniciativa PAT de 20043, muchos procedimientos de prueba rutinarios de control de calidad (QC) en la industria farmacéutica siguen siendo manuales en gran parte y consumen mucho tiempo. Un estudio realizado por el laboratorio industrial de biodesarrollo mostró una variabilidad >20 % en los resultados de las pruebas entre 16 técnicos de control de calidad experimentados que ejecutaron el mismo PNT manual4. Claramente, el PNT manual podría mejorarse y los técnicos se podrían volver a formar, pero dicha variabilidad en los resultados sugiere que el proceso manual en sí no es lo suficientemente sólido como para proporcionar los niveles necesarios de control de calidad. Aunque las especificaciones técnicas de instrumentos similares pueden parecer equivalentes, cuando se trata de mejorar el control de calidad los equipos de control de calidad deben estar al nivel de automatización en el instrumento para hacer que las pruebas de control de calidad sean más robustas y repetibles. Por ejemplo, una fuente común de errores en las pruebas de control de calidad es la preparación de las muestras. Un instrumento que automatice el proceso de preparación de las muestras puede aportar una reproducibilidad y robustez mejores en una prueba de control de calidad4.

Además, siguiendo la iniciativa PAT de la FDA, los usuarios podrían considerar pasar de depender únicamente en la prueba de control de calidad basada en laboratorio, a utilizar el instrumental de control de calidad en su lugar. Por ejemplo, muchas empresas han validado instrumentos de pruebas de calidad del agua en línea en sus bucles de agua purificada (AP) y agua para inyección (API), pero siguen confiando en la realización de pruebas de agua de laboratorio que requieren mucho tiempo en las pruebas de lanzamiento del producto. Siempre que los instrumentos en línea puedan validarse y cumplan los requisitos de las farmacopeas, tiene sentido reducir al menos la cantidad de pruebas analíticas y confiar en su lugar en los datos de los instrumentos en línea. Como los instrumentos en línea están automatizados, su uso hace que las pruebas sean más robustas, evitando errores humanos, mejorando la integridad de los datos y, al mismo tiempo, reduciendo los costes de QC.

imagen infográfica de manual a automatización Automatización de las pruebas de control de calidad para la mejora en cuanto a la disposición 21 CFR Parte 11 y la integridad de los datos según ALCOA

  

Agua purificada y análisis de control de calidad de agua para inyección

   
El COT y la conductividad son dos de los cuatro atributos de calidad clave definidos para API y AP en la Farmacopea de Estados Unidos11. Analizadores en línea como el ANATEL PAT700 cumplen con los dos atributos de calidad clave de acuerdo con los requisitos de la farmacopea.

La iniciativa de Tecnología Analítica de Procesos (TAP)4 de la FDA animó a la industria farmacéutica a invertir en instrumentos de control de procesos en línea que garanticen el control de calidad en el proceso en lugar de confiar excesivamente en el análisis final de calidad del producto. Se recomienda lograr un nivel de calidad “correcto a la primera” para la fabricación por lotes, ya que las pruebas finales de producto en los productos farmacéuticos son una prueba destructiva y, por este motivo, no se pueden realizar pruebas por lotes al 100 %: un solo desliz durante la obtención de muestras y pruebas y el lote entero puede quedar destruido. Con este objetivo, muchos fabricantes farmacéuticos están conectando sus analizadores de COT en línea a sus sistemas de control de fábrica para que cualquier posible desviación de COT o de conductividad detectada se pueda utilizar para detener la producción y evitar la posibilidad de que el agua potencialmente contaminada se mezcle con valiosos ingredientes farmacéuticos activos.

Con la revisión del capítulo de la Farmacopea Europea (EP) sobre el API, que permite ahora la producción de API con ósmosis inversa (RO) de doble pasada y ultrafiltración12, la monitorización de la conductividad y el COT de los sistemas de agua farmacéutica asume un aumento significativo en importancia debido al riesgo percibido de una posible rotura con contaminación en el sistema RO en comparación con la barrera segura que se proporciona por una destilación de agua.

Los 4 atributos de calidad del agua de la FDA para AP y API son:

  1. Inorgánico
  2. Orgánico
  3. Endotoxinas
  4. Microbiano

En su guía, la FDA enfatiza que la regla 21CFR parte 11 solo se aplica al historiador de datos donde se conservan los registros electrónicos10. El peligro con los instrumentos en línea con su propio historiador de datos local es que podrían obligarle a ejecutar todos los requisitos de la norma 21CFR parte 11. Los analizadores como el PAT700 evitan este problema permitiendo la inhabilitación del historiador de datos local, asegurándose así de que no se exija la demanda completa de requisitos de la norma 21CFR parte 11 para registros electrónicos de datos.

Tradicionalmente, los datos de los analizadores de COT en línea se almacenaban en sistemas validados de control y adquisición de datos (SCADA) o sistemas de control distribuido (DCS), lo que que hacía que las mejoras de control de procesos fueran difíciles y se sumase una cantidad significativa de control de cambios. Los enfoques más modernos mantienen registros de datos críticos de calidad en un archivo seguro independiente, dejando que los sistemas SCADA y DCS se dediquen únicamente al control de procesos, haciendo también así que se comporten de forma más ágil. Como apoyo para este sistema, el PAT700 puede configurarse para enviar automáticamente registros electrónicos en PDF por FTP seguro a través de Ethernet para la revisión y el lanzamiento de lotes, cumpliendo así con los requisitos ALCOA para que los registros electrónicos sean legibles, contemporáneos, originales y atribuibles.

A diferencia de la instrumentación de pruebas de calidad del agua de laboratorio que utiliza reactivos y requiere configuración manual para cada muestra y calibración frecuente (a menudo diaria), la calibración del PAT700 en línea no requiere reactivos, automatiza el protocolo de pruebas y solo requiere calibración una vez cada 12 meses. Los PNT de prueba de idoneidad y calibración del sistema están automatizados y no requieren introducción de datos manuales, generando informes de aceptación/fallo de forma automática y eliminando los cálculos manuales.

 

Vista del analizador de carbono orgánico total ANATEL PAT700 cerrado

Closed view of the ANATEL PAT700 Total Organic Carbon Analyzer

Figura 1. El sistema ANATEL PAT700 los datos en PDF directamente al archivo de datos mediante Ethernet. Los estándares de calibración del PAT700 exportan valor certificado, número de lote y fecha de caducidad a través de RFID.

Monitorización ambiental rutinaria de la sala limpia

   
Por supuesto, BPF exige ciertas condiciones de calidad del aire para la producción biofarmacéutica en salas limpias. De hecho, el peligro real son los microbios del cuerpo humano. Los humanos desprenden alrededor de 30 000 células cutáneas por hora5, todas ellas portadoras potenciales de microbios. Lamentablemente, no disponemos de tecnología para detectar microbios en el aire en tiempo real, por lo que se usan contadores de partículas en el aire como sustitutivo.

Entre 30 y 50 mil millones de microbios dentro del cuerpo humano y en la superficie de este. Los humanos desprenden 30 000 células cutáneas por hora, aproximadamente 3,6 kg/año

Figura 2.Humanos y contaminación microbiana

Las conversaciones entre el autor y los gerentes de monitorización ambiental en las instalaciones de todo el mundo destacan una tendencia cada vez mayor hacia que la carga de llevar a cabo la monitorización ambiental se aleje del equipo de control de calidad de microbiología y se asigne al personal de producción, por dos razones: a) el personal de microbiología es relativamente caro para llevar a cabo dichas tareas rutinarias y b) se reduce el número de personas dentro de las salas limpias, reduciendo así el potencial de contaminación del producto. Sin embargo, el equipo de producción no tiene el mismo nivel de conocimiento sobre la monitorización ambiental rutinaria y esto genera dificultades en sí.
  
En plantas de fabricación biofarmacéutica más grandes, puede haber equipos de 10 técnicos o más cuyo trabajo sea llevar a cabo mensualmente miles de pruebas de muestras rutinarias de monitorización ambiental. En cada ubicación de muestreo, tienen que escribir manualmente el nombre de la ubicación en el contador antes de iniciar la toma de muestras. Los contadores deben configurarse manualmente siguiendo los PNT escritos. Al final de cada día, los impresos de cada ubicación de muestra deben fotocopiarse porque las impresoras de los contadores de partículas son térmicas y los impresos se desvanecen con el tiempo. A continuación, los resultados de cada ubicación deben transferirse manualmente en formato electrónico uno por uno.

   

PNT de monitorización ambiental rutinaria de la sala limpia

Punto de contacto 1 
 
Punto de contacto 2
  
Punto de contacto 3
  
Punto de contacto 4
  
Punto de contacto 5
  

• Garantizar el PNT correcto
• Leer y comprender el PNT

Escribir manualmente cada nombre de ubicación de muestra Configurar manualmente el contador:
• Tiempo de muestra
• Número de muestras
• Promedio de los resultados
• Multiplicador correcto para m3
Llevar papel impreso y fotocopias Transcribir manualmente los resultados

 
En un esfuerzo por mejorar la integridad de los datos, algunos fabricantes han optimizado su instrumental de recuento de partículas específicamente para el uso de control de calidad farmacéutico, continuando lo iniciado con el diseño del instrumento y añadiendo la capacidad para ejecutar PNT electrónicos preconfigurados, entre ellos:

  • Instalación y configuración del instrumento
  • Informes de aceptación-fallo automáticos según los criterios de BPF
  • Generación de los registros electrónicos correspondientes a la parte 11 del 21CFR directamente desde el instrumento

El usuario simplemente selecciona el PNT electrónico que se ha configurado previamente en el instrumento y toca el botón “Iniciar” y el instrumento se configura correctamente según el PNT, realiza la prueba correcta y produce un registro de resultados de pruebas electrónicas, todo ello automáticamente. Esto no solo mejora la integridad de los datos, sino que también puede reducir los costes ya que los técnicos ya no tienen que dedicar tiempo a recopilar los registros en papel y transferir manualmente los datos a registros electrónicos. Además, al eliminar la necesidad de destrezas en el uso de contadores de partículas en el aire a través de PNT automatizados, este proceso facilita el traslado de la responsabilidad de la monitorización ambiental rutinaria de la sala limpia de los microbiólogos cualificados al personal de producción, reduciendo así los costes.

 

Reducción del flujo de trabajo de monitorización ambiental rutinaria con PNT electrónicos

  
PNT manual

Punto de contacto 1 
 
Punto de contacto 2
  
Punto de contacto 3
  
Punto de contacto 4
  
Punto de contacto 5
 
 
PNT manual Introducción manual del nombre de la ubicación Configurar manualmente el contador Transferir datos manualmente Revisar y aprobar 

  
Electrónica

Punto de contacto 1
  
  Punto de contacto 2
  
Seleccionar el PNT preconfigurado desde la pantalla del contador

Vista completa de Met One 3400
MET ONE 3400
Monitorización ambiental
Contadores de partículas en el aire

Revisar y aprobar los resultados en Excel, PDF o XML

 

Recuento de células viables

   
Productos de terapia celular en forma de poblaciones celulares homogéneas, normalmente enumeradas por concentración y viabilidad basándose en la capacidad de las células para excluir un colorante supravital, como el azul tripano. Tradicionalmente esto se hace manualmente utilizando un microscopio y un hematocitómetro, pero este método puede consumir mucho tiempo y ser propenso a errores. Originalmente diseñado para el recuento de células sanguíneas, el volumen de muestra que se usa en el método de hemocitómetro es normalmente de apenas 100 nanolitros y cualquier pequeño error del operador al usar este método durante la dilución de las muestras, la mezcla, el pipeteado y la enumeración visual, puede provocar grandes errores en los resultados, ya que el resultado del recuento final se multiplica hasta que se notifica la concentración de células en recuentos viables/ml. Un estudio reveló variaciones en los resultados de la concentración celular comunicada entre cada miembro de un equipo de 16 técnicos experimentados y expertos utilizando el método de hematocitómetro de hasta +/-20 %4.

El capítulo de USP <1046>9 indica que los instrumentos de recuento de células y viabilidad automatizados pueden proporcionar un grado de precisión más alto y una enumeración más reproducible. Estas mejoras son óptimas si la fase de preparación de muestras está automatizada, reduciendo así la oportunidad de errores de técnicos. Además, si el contador de celdas automatizado puede utilizar bibliotecas de PNT electrónicos preprogramados que coincidan con el recuento celular de los PNT manuales para el recuento celular diseñado por el usuario, es más probable que los resultados sean exactos y reproducibles. Además de mejorar la precisión y reproducibilidad, los contadores de celdas automatizados pueden reducir el coste de esta prueba de control de calidad permitiendo a los técnicos realizar otras tareas mientras el contador automatiza las etapas de preparación y recuento de cada muestra. Los contadores que pueden contar con placas de 96 pocillos pueden ahorrar tiempo de técnicos importante, lo que reduce los costes de CC. Al mismo tiempo, al automatizar los PNT de recuento de células haciendo que el método sea más robusto y creando el registro electrónico de forma contemporánea, la integridad de los datos se mejora ya que los resultados son atribuibles, legibles, creados de forma contemporánea, originales y precisos según la Guía ALCOA de la FDA en el documento de orientación de la parte 11 del 21CFR6.

Pantalla de software de la biblioteca de PNT de recuento de células de Vi-CELL XR automatizado

Figura 3. Pantalla de la biblioteca de PNT de recuento de células de Vi-CELL XR automatizado

Análisis de partículas de producto final de fármaco inyectable

   
Aunque se armonizan en gran medida, los requisitos para las pruebas de partículas de drogas por vía parenteral varían de un país a otro y de un producto a otro. El volumen de la muestra que se analiza y el formato con que se informa de los resultados varía de un producto a otro. Por ejemplo, los requisitos de muestreo para un producto de proteína terapéutica de volumen pequeño, como las vacunas7, son diferentes a los de un producto parenteral de gran volumen, como una bolsa de goteo intravenosa8. Los resultados deben calcularse y expresarse en el formato correcto, p. ej., recuentos por contenedor o recuentos por ml, dependiendo del producto que está siendo probado.

Los requisitos de notificación de contaminación de partículas dependen de los productos

Figura 4. Los requisitos de notificación de contaminación de partículas dependen del producto


Aunque se puede utilizar instrumental de recuento de partículas en líquido de uso general para la prueba de partículas en productos parenterales, los contadores que se han optimizado para la aplicación son preferibles debido a la amplia gama de complejidades de las pruebas. Los contadores de partículas que se han optimizado para estas pruebas tienen las diversas pruebas compiladas e incorporadas y calculan automáticamente un resultado de aceptación/fallo. Dado que los equipos de control de calidad tienden a utilizar el nombre de marca de producto para describir la muestra del producto en prueba, los contadores de partículas optimizados permitirán al usuario seleccionar la prueba requerida para cada muestra seleccionando el producto por su nombre en un menú desplegable.

El HIAC 9703+ permite al usuario seleccionar la prueba de calidad del producto final por nombre de marca/nombre de producto

Figura 5. La funcionalidad de PNT electrónico del software HIAC PharmSpec permite que las rutinas de prueba de PNT automatizados se denominen de acuerdo con el nombre de marca del producto bajo prueba y se seleccionen por técnico mediante el cuadro desplegable

Conclusión

   
Aunque la industria se centra en errores y omisiones en la parte 11 del 21CFR, el problema subyacente es que volver a formar al personal puede ser solo parte de la solución. Los PNT manuales no son lo suficientemente sólidos como para evitar futuras recurrencias de errores y omisiones de datos. El instrumental para automatizar los PNT de control de calidad puede reducir potencialmente el impacto del error humano en los problemas de integridad de los datos y también aportar ahorros, reduciendo el tiempo que los técnicos necesitan para ejecutar el PNT.

Referencias

   

  1. Managing the Cost of Compliance in Pharmaceutical Operations, Frances Bruttin and Dr. Doug Dean, IBM Business Consulting Services, Pharmaceutical Sector, Aeschenplatz 2, CH-4002 Basel, Switzerland, April 2004
  2. An Analysis of FDA Warning Letters, Barbara Unger, Unger Consulting Inc., Pharmaceutical Online Guest Column, July 14, 2017
  3. Guidance for Industry: PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 USA, September 2004
  4. Comparison of Manual versus Automated Trypan Blue Dye Exclusion Method for Cell Counting, Kristine S. Louis, Andre C. Siegel, Gary A. Levy, Industrial BioDevelopment Laboratory.
  5. Health How Stuff Works, How many skin cells do you shed every day?, by Ed Grabianowski. http://health.howstuffworks.com/skin-care/information/anatomy/shed-skin-cells.htm, publicado 6 de julio de 2010
  6. Data Integrity and Compliance With CGMP, Guidance for Industry, April 2016, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 USA.
  7. USP<787> Subvisible Particulate Matter In Therapeutic Proteins, Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 USA
  8. USP<788> Particulate Matter in Injections, Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation
    and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 USA
  9. USP<1046> Cell and Gene Therapy Products – Analytical Methodologies, Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240
    Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 USA
  10. Guidance for Industry, Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures — Scope and Application August 2003 U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA)
    Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 USA
  11. United States Pharmacopoeia U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 USA
  12. European Pharmacopeia (Ph. Eur.) Commission press release 18th March 2016 https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_water_for_injections_march_2016_0.pdf EDQM Expert Workshop, 24 March 2011 European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM) 7 allée Kastner, CS 30026 F -67081, Strasbourg

 

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